Tempo i zakres prac nad nowymi lekami przeciwbakteryjnymi są niesatysfakcjonujące. W ostatnich 3 latach FDA i EMA zarejestrowały 11 antybiotyków, wśród których aż 9 wywodzi się z już istniejących klas – co oznacza, że oporność na nie już istnieje lub wkrótce się pojawi – mówi w rozmowie z PAP lekarz, mikrobiolog, prof. dr hab. n. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat.
PAP: Na niektóre chorobotwórcze bakterie nie działają już żadne antybiotyki. Zagrażają chorym w szpitalach, ale nie tylko. Antybiotykooporność bakterii to rosnący problem medyczny. Jednak chyba nieustannie szuka się nowych substancji?
Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat, kierownik Zakładu Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej w Instytucie „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka” konsultant krajowy w dziedzinie mikrobiologii lekarskiej: Tak, ale tempo i zakres prac nad nowymi lekami przeciwbakteryjnymi są niesatysfakcjonujące. Coraz częściej mamy do czynienia z patogenami opornymi na wszystkie dostępne antybiotyki, wobec których jesteśmy tak samo bezradni, jak to miało miejsce w erze przedantybiotykowej. Wydaje się, że złoty wiek antybiotykoterapii, tj. lata 60. i 70., gdy co chwilę pojawiały się nowe preparaty, minął bezpowrotnie. Warto również zwrócić uwagę, że przez niemal 40 lat, tj. od początku lat 60. do przełomu XX i XXI, nie pojawiła się żadna nowa klasa antybiotyków – wszystkie nowe leki były modyfikacjami już istniejących, co oczywiście miało wpływ na szybkość rozwoju oporności. Poza tym przez długi czas obserwowaliśmy bardzo nikłe zainteresowanie firm farmaceutycznych badaniami nad nowymi antybiotykami, z powodu dużego ryzyka finansowego – badania nad lekami są bardzo drogie, a w przypadku antybiotyków ich zastosowanie jest ograniczone ze względu na wskazania oraz oczywiście oporność, która jest nieunikniona. Dopiero ostatnio zaczęło się to zmieniać, m.in. z powodu zaangażowania poszczególnych krajów, czy UE w finansowanie i promowanie badań nad nowymi antybiotykami.
PAP: Można się jednak spodziewać nowych leków w niedalekiej przyszłości?
KD-F: W ciągu ostatnich trzech lat amerykańska Agencja Żywności i Leków FDA i Europejska Agencja Leków EMA zarejestrowały 11 antybiotyków, z których tylko 3 (tj. meropenem-waborbaktam, imipenem-relebaktam i delafloksacyna) są aktualnie dostępne w Polsce. Trzeba jednak zwrócić uwagę, że wśród tych 11 nowozarejestrowanych antybiotyków aż 9 (czyli ponad 80 proc.) wywodzi się z już istniejących klas, co oznacza, że oporność na nie już istnieje lub jest kwestią niedalekiej przyszłości.
Ponadto zgodnie z ostatnim raportem WHO na różnych etapach badań klinicznych znajdują się aktualnie 43 nowe antybiotyki, w tym 26 potencjalnie aktywne wobec patogenów z tzw. listy priorytetowej – 6 z nich w jest 3 fazie badań klinicznych. Ale spośród 26 ww. antybiotyków tylko 7 spełnia przynajmniej jedno kryterium innowacyjności (tj. należy do nowej klasy chemicznej, ma nowy mechanizm działania lub działa na nowy cel w komórce bakteryjnej lub nie wykazuje krzyżowej oporności z innymi antybiotykami z tej samej klasy), a 3 z nich znajdują się w 3 fazie badań klinicznych. Niestety tylko 2 z tych 7 leków innowacyjnych są aktywne wobec wielolekoopornych pałeczek Gram-ujemnych stwarzających największy problem w naszych szpitalach. WHO podsumowuje swój raport stwierdzeniem, że nowo-zarejestrowane oraz znajdujące się aktualnie w badaniach klinicznych antybiotyki nie odpowiadają w pełni na najważniejsze zagrożenia związane z narastaniem i rozprzestrzenianiem się lekooporności.
PAP: Jakie metody się stosuje w pracy nad nowymi antybiotykami – poszukiwania w naturze, komputerowe projektowanie, czy intensywnie dzięki rozwijanej ostatnio sztucznej inteligencji?
KD-F: Wszystkie te metody są stosowane w badaniach nad nowymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi. Duża część badań koncentruje się na modyfikacjach już istniejących związków lub poszukiwaniu nowych cząsteczek w obrębie znanej grupy – tak, by poprawić ich właściwości farmakokinetyczne /farmakodynamiczne, zmniejszyć toksyczność, poszerzyć spektrum aktywności, czy zapewnić stabilność wobec enzymów bakteryjnych.
Bardzo często stosowaną metodą poszukiwań nowych związków jest tzw. modelowanie molekularne, czyli komputerowe projektowanie nowych cząsteczek, które mogłyby działać na zidentyfikowane wcześniej cele w komórce bakteryjnej, ale w inny, nie wykorzystywany dotąd sposób. Innym podejściem jest poszukiwanie nowych celów w komórkach bakteryjnych, a następnie związków mogących zaburzać ich funkcje – poszukuje się np. inhibitorów różnych szlaków metabolizmu bakterii. Duże nadzieje wiąże się ostatnio ze sztuczną inteligencją i sieciami neuronowymi. Pierwsze doniesienia wskazują, że taka strategia może być bardzo skuteczna w przeszukiwaniu istniejących baz związków chemicznych, w tym tych wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym i znajdowaniu cząsteczek o potencjalnym działaniu przeciwbakteryjnym. Zaletą takiego podejścia jest m.in. szybkość pozyskiwania cennych danych i teoretycznie nieograniczone możliwości rozwoju – sztuczna inteligencja potrafi nie tylko identyfikować związki potencjalnie aktywne, ale również selekcjonować je pod względem określonych parametrów, np. bezpieczeństwa.
PAP: A co z innymi podejściami do walki z bakteriami?
KD-F: Poza „klasycznymi” lekami przeciwbakteryjnymi (takimi jak antybiotyki, czy chemioterapeutyki, o których była mowa wyżej), ostatnio coraz częściej w terapii zakażeń próbuje się wykorzystywać inne środki. Zgodnie z cytowanym już raportem WHO aktualnie w badaniach klinicznych znajduje się ok. 30 takich preparatów: wśród nich są swoiste przeciwciała przeciwko toksynom i innym produktom bakteryjnym, bakteriofagi (wirusy bakteryjne) i ich enzymy, środki modulujące naturalną mikrobiotę człowieka oraz związki immunomodulacyjne.
PAP: Czy dzięki nowym technologiom mamy jako ludzkość szansę zawsze prowadzić w wyścigu z bakteriami?
KD-F: Zastosowanie nowych technologii daje nadzieję na odkrycie i wprowadzenie nowych leków przeciwbakteryjnych, które pozwolą nadal skutecznie leczyć zakażenia. Ale nie powinniśmy się łudzić. Bez względu na to, jak innowacyjne będą nowe środki, bakterie na pewno znajdą sposób, by ochronić się przed ich działaniem – rozwój oporności jest więc nieunikniony. Dlatego też nic nigdy nie zwolni nas z konieczności racjonalnego stosowania antybiotyków (a to wymaga nie tylko wiedzy o leczeniu zakażeń, ale również odpowiedniej diagnostyki mikrobiologicznej) oraz kontroli zakażeń. Tylko racjonalne stosowanie leków przeciwbakteryjnych we wszystkich obszarach, nie tylko w medycynie i zapobieganie zakażeniom (m.in. poprzez szczepienia i działania ograniczające rozprzestrzenianie się drobnoustrojów opornych) mogą zapewnić dłuższą skuteczność dostępnych oraz przyszłych leków przeciwdrobnoustrojowych i pozwolić nam utrzymać minimalną przewagę w wyścigu z bakteriami. (PAP)
